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Epilepsia Refratária

Epilepsia Refratária em crianças: quando as medicações não controlam as crises.

Epilepsia Refratária em Crianças: quando as Crises que não respondem às medicações 

Aproximadamente 10–20% das crianças com epilepsia desenvolvem epilepsia refratária a medicamentos.

A identificação da epilepsia refratária pode ter amplas implicações no que diz respeito à educação, ao funcionamento social e às atividades recreativas da criança.

O que é uma Epilepsia Refratária?

Os termos “refratário”, “intratável”, “resistente a medicamentos”, “farmacoresistente” têm sido usados indistintamente na literatura em referência aos casos de epilepsia em que o controle de crises não pe alcançado.

Em termos gerais, a epilepsia refratária pode ser definida como a falha no controle completo ou aceitável das crises em resposta aos medicamentos anticrises epilépticas..

Embora muitos estudos tenham utilizado várias definições de epilepsia refratária, a definição ainda está evoluindo.

O consenso em relação ao número de falhas medicamentosas pareceu ser de 2 a 3, mas os critérios relatados para a frequência das crises foram variáveis. Recentemente, a Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE) propôs uma definição de consenso para a epilepsia resistente a medicamentos.

No entanto, para uso rotineiro, a falha no controle das crises, apesar do teste de três regimes apropriados de medicamentos antiepilépticos (DAE) em doses máximas toleradas, deve ser considerada como refratariedade ao medicamento e é altamente provável que indique falha nos ensaios subsequentes de DAE.

Outra preocupação importante é a refratariedade “pseudo” ou “aparente”. Deve ser excluído antes do diagnóstico de epilepsia refratária.

Os fatores a serem considerados incluem adequação do medicamento para a síndrome epiléptica, adesão, “imitadores de convulsões”, dosagem adequada e interações experimentais e medicamentosas.

Epidemiologia – qual percentual de Epilepsia em Crianças não responde aos Fármacos?

A epilepsia refratária é observada em 9–23% dos casos de epilepsia em crianças. Poucos estudos também exploraram os fatores que podem prever a intratabilidade.

Quais seriam os possíveis fatores de Refratariedade?

  • Idade de início mais precoce
  • estado de mal epiléptico neonatal
  • alta frequência inicial de crises]
  • falha de resposta ao primeiro medicamento antiepiléptico
  • síndromes epilépticas específicas ( espasmos infantis, síndrome de Lennox-Gastaut, tipos de crises mistas, etiologia sintomática/criptogênica, história de convulsões febris, história de estado de mal epiléptico)
  • estado neurológico anormal
  • neuroimagem anormal

Todos os fatores citados acima são importantes ao se prever a refratariedade aos medicamentos.

Vale ressaltar que a história natural das epilepsias infantis é complexa e a refratariedade pode não ser um estado permanente.

As epilepsias focais podem apresentar início tardio de refratariedade em comparação com encefalopatias epilépticas e outras epilepsias secundariamente generalizadas que apresentam refratariedade precoce aos medicamentos.

O que pode causar Epilepsia Refratária em Crianças?

As causas de epilepsia em crianças que evolui com refratariedade são diversas.

Entre as principais causas temos os insultos perinatais adversos e sequelas de infecção do SNC.

A busca por uma etiologia subjacente é fundamental, pois pode orientar o tratamento médico ou cirúrgico da criança e também auxiliar no aconselhamento parental.

A identificação de uma síndrome epiléptica específica é crítica, pois tem implicações para o manejo e aconselhamento

Por exemplo, espasmos epilépticos em uma criança normal ou tardia com/sem neurorregressão e hipsarritmia/variantes no EEG sugerem síndrome de West.

Crises polimórficas refratárias (predominantemente tônicas) na faixa etária de 3 a 5 anos com declínio cognitivo e características características do EEG (descargas lentas de ondas de pico e atividade rápida paroxística) são características da síndrome de Lennox-Gastaut.

Um lactente que apresenta convulsões febris frequentes (principalmente clônicas), com subsequente evolução para múltiplos tipos de crises refratárias (mioclônicas/ausências/focais) com deterioração neurocognitiva, pode ter síndrome de Dravet.

Avaliação Clínica dos Casos de Epilepsia Refratária em Crianças

A história e o exame físico são as ferramentas básicas na avaliação de uma criança com epilepsia refratária.

Um exame complementar importante é o eletrencefalograma. 

Um registro prolongado de EEG em uma criança com epilepsia refratária é pode ser bastante útil.

Os objetivos do registro EEG são a classificação da síndrome epiléptica (por exemplo, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de West), localização da lesão epileptogênica (zonas irritativas ou epileptogênicas) em casos de epilepsia focal, diagnóstico de estado de mal epiléptico não convulsivo (comumente visto em muitas síndromes de epilepsia infantil catastróficas) e avaliar os eventos não epilépticos suspeitos que podem contribuir para ‘pseudo’ refratariedade.

É especialmente útil em neonatos para avaliar suspeitas de convulsões sutis e movimentos paroxísticos não epilépticos, como mioclonia reativa.

O registro de um período em sono durante a realização do eletrencefalograma é obrigatório.

Exames de Neuroimagem na Avaliação de Epilepsia Refratária em Crianças

Os avanços na neuroimagem revolucionaram o tratamento da epilepsia pediátrica. A discussão detalhada das novas modalidades de imagem está além do escopo deste artigo e foi revisada recentemente.

O papel da tomografia computadorizada (TC) da cabeça é limitado. Pode auxiliar no diagnóstico de doenças como neurocisticercose, infecções intra-uterinas, síndromes neurocutâneas como síndrome de Sturge Weber e complexo de esclerose tuberosa e tumores como tumores neuroepiteliais disembrioplásicos (DNET).

A ressonância magnética (RM) do cérebro é a modalidade de escolha na investigação inicial de uma criança com epilepsia refratária.

Se a ressonância magnética cerebral inicial foi normal em uma criança com epilepsia refratária, uma repetição da ressonância magnética pode ser interessante, especialmente se o estudo inicial foi inadequado, foi feito em uma idade mais jovem (mielinização imatura) ou para distúrbios com achados radiológicos progressivos, como a encefalite de Rasmussen.

A neuroimagem funcional é garantida em casos com imagens estruturais normais ou características radiológicas e clínicas de EEG discordantes.

As modalidades de imagem funcional podem incluir tomografia por emissão de pósitrons interictal (PET), TC de emissão de fóton único ictal e interictal (SPECT).

Avaliação Metabólica  da Criança com Epilepsia Refratária

Crises refratárias podem ser observadas em diversos distúrbios neurometabólicos.

A epileptogênese nesses distúrbios pode ser secundária à falta de energia, intoxicação, comprometimento da função neuronal, distúrbios do sistema neurotransmissor ou malformações cerebrais associadas.

Vários indicadores clínicos  podem orientar o pediatra na investigação de um distúrbio metabólico.

A investigação metabólica também pode ser justificada em crianças planejadas para terapias dietéticas.

A triagem metabólica deve incluir análise de gases sanguíneos, lactato arterial, açúcar no sangue, amônia e cetonas urinárias. Investigações posteriores devem ser guiadas pela suspeita clínica.

Estes podem incluir espectroscopia de massa em tandem, cromatografia gasosa na urina – espectrometria de massa, ácidos graxos de cadeia longa (distúrbios peroxissomais), mucopolissacarídeos/oligossacarídeos na urina, teste de sulfito na urina (deficiência de sulfito oxidase), ensaios enzimáticos para distúrbios lisossômicos, creatina plasmática/ urinária, isoeletroforese de transferrina. (distúrbios congênitos de glicosilação), cobre sérico e ceruloplasmina (doença de Menkes), açúcar no LCR, perfil de lactato e neurotransmissores, biópsias de pele e músculos.

Teste genético para Investigação de Epilepsia Refratária

A presença de características sugestivas como dismorfismo, microcefalia, retardo de crescimento, deficiência intelectual e hipotonia pode indicar uma síndrome genética subjacente.

Atualmente, o teste genético é mais útil para Dravet e síndromes relacionadas, espasmos infantis sem qualquer etiologia óbvia, epilepsia com malformações cerebrais ções, epilepsia com deficiência intelectual ou dismorfismo.

Ainda não existem testes úteis disponíveis para as síndromes epilépticas de início mais generalizado e focal.

O cariótipo padrão pode detectar alterações na estrutura cromossômica (deleção, duplicação, translocação, inversões) ou no número de cromossomos (monossomias, trissomias).

A hibridização fluorescente in situ (FISH) pode identificar a presença, ausência ou rearranjo de segmentos específicos de DNA. Ele pode detectar exclusões tão pequenas quanto 1 Mbp.

Os testes para genes específicos  devem ser direcionados pela suspeita de síndrome epiléptica.

Tratamento da Epilepsia Refratária em Crianças

Os objetivos do tratamento de crianças com epilepsia refratária incluem o controle “realista” das crises com efeitos adversos mínimos dos medicamentos administrados, com melhora na qualidade de vida geral.

Isto deve ser associado à identificação precoce de potenciais candidatos a terapias não farmacológicas.

O tratamento gira em torno de três modalidades: farmacoterapia, cirurgia de epilepsia e medidas alternativas (como dietoterapia, estimulação do nervo vago).

Tratamento Medicamentoso na Epilepsia Refratária

A decisão de iniciar um determinado medicamento antiepiléptico é em grande parte empírica e raramente baseada em evidências.

A seleção deve ser baseada nas características dos pacientes (idade, sexo, comorbidades, comedicações), tipo de crise ou síndrome epiléptica, respostas anteriores e efeitos adversos aos DEAs e a resposta esperada dos demais medicamentos não testados.

Deve ser estabelecido um objetivo realista no que diz respeito à redução das crises e o “sobretratamento” (carga desnecessária ou excessiva de DEA no tratamento da epilepsia, levando a uma relação risco-benefício abaixo do ideal) deve ser evitado.

Politerapia

A monoterapia com medicamentos antiepilépticos (DAE) é frequentemente desejável. Mas, como observado anteriormente, cerca de um terço dos pacientes com epilepsia serão refratários aos medicamentos; a politerapia com medicamentos antiepilépticos é muitas vezes inevitável.

O principal objetivo da politerapia é alcançar um controle realista das crises (eliminação total ou redução das crises com base na etiologia) com efeitos adversos mínimos e menor impacto na qualidade de vida.

A politerapia irracional pode resultar de conhecimento inadequado dos mecanismos de ação de vários DEAs, suas interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas, diagnóstico inadequado de síndrome epiléptica com uso de DEA inadequados e metas irrealistas de redução de crises. Muitas vezes é prudente combinar medicamentos com diferentes mecanismos de ação.

As interações farmacocinéticas são os efeitos dos medicamentos sobre a disposição uns dos outros, incluindo alterações na absorção, metabolismo, ligação às proteínas e excreção.

Sempre considere opções não farmacológicas de tratamento, pois as crianças que falharam com o primeiro medicamento antiepiléptico têm menos probabilidade de responder aos medicamentos adicionados posteriormente.

Cirurgia de Epilepsia

Nos casos de epilepsia refratária a cirurgia da epilepsia pode ser realizada de forma eficaz e segura em crianças pequenas.

Muitas vezes resulta na redução da frequência das crises/ausência das crises, na melhoria da qualidade de vida e provavelmente na reversão da estagnação do desenvolvimento.

Com mais de 500.000 candidatos potenciais à cirurgia de epilepsia na Índia, não mais do que 200 cirurgias de epilepsia por ano em alguns centros estão sendo realizadas hoje.

De acordo com as diretrizes da ILAE,  os candidatos potenciais para avaliação de cirurgia de epilepsia incluem crianças com crises não controladas ou incapacitantes (incluindo efeitos colaterais de medicamentos), crianças com epilepsias que não podem ser atribuídas a uma síndrome eletroclínica, mas com crises estereotipadas e lateralizadas. ou convulsões focais ou nos quais a ressonância magnética revela uma lesão passível de remoção cirúrgica.

A avaliação pré-cirúrgica inclui EEG, neuroimagem estrutural e funcional e testes neuropsicológicos.

É necessário identificar precocemente os potenciais candidatos com encaminhamento imediato para um centro cirúrgico de epilepsia.

Papel das Terapias Dietéticas na Epilepsia Refratária

A dieta cetogênica (KD) é uma dieta rica em gordura, pobre em carboidratos e restrita em proteínas e é um tratamento não farmacológico eficaz para epilepsia refratária.

Deve ser considerada precocemente como uma opção para o tratamento da epilepsia refratária a medicamentos. É especificamente o tratamento de escolha para a síndrome de deficiência de GLUT1 e deficiência de piruvato desidrogenase.

As contra-indicações são poucas e incluem defeitos de β-oxidação mitocondrial, deficiência primária de carnitina, deficiência de carnitina palmitoiltransferase I ou II, deficiência de carnitina translocase, deficiência de piruvato carboxilase e porfiria.

Geralmente é bem tolerado e os efeitos adversos podem incluir gastrointestinais (vômitos, constipação, diarréia, dor abdominal), hiperuricemia, hipocalcemia, acidose, cálculos renais, retardo de crescimento e intervalo QT prolongado.

Variedades mais liberais do KD clássico foram desenvolvidas e incluem Dieta Atkins Modificada, dieta de baixo índice glicêmico e Triglicerídeos de Cadeia Média (MCT)-KD.

Eles têm uma eficácia próxima da KD clássica.

Para saber mais sobre Dieta Cetogênica para Epilepsia Refratária confira a entrevista abaixo:

Tratamento da Epilepsia Refratária por Neuroestimulação

A terapia de estimulação do nervo vago (VNS) estimula o nervo vago esquerdo.

Os impulsos que ascendem ao longo do nervo vago atingem o núcleo do trato solitário com subsequente disseminação para regiões límbicas, reticulares e autônomas e núcleos do tronco cerebral, que podem influenciar vários sistemas de neurotransmissores.

As configurações ideais de VNS ainda são desconhecidas.

A terapia com VNSpode ser considerada como tratamento adjuvante para casos de epilepsia em crianças que não responde ao tratamento com medicações e que não são elegíveis à cirurgia ou se tiverem tido uma cirurgia sem sucesso.

As complicações da terapia com VNS são pouco comuns e leves. Podem incluir infecções, desconforto na garganta, rouquidão, tosse, aumento de sialorréia ou disfagia e apnéia do sono.

Cuidado Integral da Criança com Epilepsia Refratária

Uma equipe multidisciplinar composta por pediatra/neurologista pediátrico, psicólogo, reabilitação, oftalmologista, otorrinolaringologista, enfermagem treinada, nutricionista, assistente social e apoio público, é necessária para o atendimento integral de crianças com epilepsia refratária.

Há um impacto profundo no funcionamento social, na educação e nas atividades recreativas.

É necessária a triagem periódica de diversas comorbidades, como alterações de tônus, contraturas, déficits de visão/audição, higiene dental, dificuldade de alimentação/desnutrição, distúrbios do sono e comportamentais e efeitos adversos dos medicamentos anticrise.

A adesão à terapia medicamentosa deve ser enfatizada.

Os fatores desencadeantes (por exemplo, privação de sono, febre, trauma) devem ser evitados, se possível.

Não há restrição para assistir televisão ou videogame desde que a criança se sente a uma distância máxima possível da tela e haja iluminação adicional no ambiente.

Acredita-se que crianças com epilepsia correm maior risco de sofrer lesões acidentais do que aquelas sem convulsões. É necessária supervisão durante o sono e o banho.

A natação deve ser evitada até 3 meses de ausência de crises.

Capacetes de proteção podem ser recomendados para epilepsias generalizadas mal controladas, para evitar lesões na cabeça.

Crianças em uso de FAEs de longo prazo, especialmente fenobarbital, fenitoína, carbamazepina e valproato, devem ter acompanhamento da vitamina D  e cálcio.

Morte Súbita Inesperada na Epilepsia (SUDEP)

SUDEP é raro em crianças com epilepsia.

Os estudos em adultos identificaram muitos fatores de risco para SUDEP e incluem alta frequência de crisess, especialmente crises tonicclônicas generalizadas, politerapia, início precoce de epilepsia.

Epilepsia Refratária em Crianças: o desafio dos casos que não respondem às medicações

A epilepsia refratária é uma importante fonte de morbidade em crianças.

Uma avaliação clínica detalhada seguida de uma busca meticulosa de uma etiologia subjacente, especialmente causas potencialmente tratáveis, é imperativa.

É necessário o uso racional de medicamentos anticrises, o encaminhamento precoce de potenciais candidatos à cirurgia de epilepsia e a consideração precoce de opções não farmacológicas, como terapias dietéticas.

As opções terapêuticas mais recentes são interessantes, mas requerem maior desenvolvimento e experiência clínica.

A farmacogenética pode melhorar nossa compreensão da epilepsia refratária e auxiliar na elaboração de estratégias terapêuticas racionais.

*Fonte: Refractory epilepsy in children Indian J Pediatr, 2014 Oct;81(10):1063-72. doi: 10.1007/s12098-014-1533-1. Epub 2014 Aug 9. 

Dra. Eugênia Fialho é Neurologista Infantil pela Universidade Federal de São Paulo, com especialização em Epilepsia e Medicina do Sono pela USP. Possui títulos de especialista de Pediatria e Neurofisiologia Clínica.
Dra. Eugênia Fialho é Neurologista Infantil pela Universidade Federal de São Paulo, com especialização em Epilepsia e Medicina do Sono pela USP. Possui títulos de especialista de Pediatria e Neurofisiologia Clínica.
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